יוסף כץ1, שלמה ברק1, יהושע שמר2

עיתון "הרפואה", כרך 134 חוברת ד' (פברואר 1998), עמ' 312-314

1היחידה לרפואת הפה, המרכז לרפואת הפה והשיניים, חיל הרפואה, צה"ל, ובית החולים "שיבא" תל השומר, 2המחלקה לרפואה פנימית ו', המרכז הרפואי "שיבא" תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

דלקת אפתות חוזרת (דאפ"ח)* היא תופעה שכיחה למדי בחלל הפה ומהווה בעיה קלינית וטיפולית לרופא בשל העדר מענה הולם לבעיה.

האפתה היא כיב עגול מוגדר היטב, בעל מרכז נמקי עם שוליים מורמים והילה אדומה מסביב המופיעה בדרך כלל בכל הרקמות הרכות של חלל הפה להוציא חניכיים ורירית קשורה [1]. האבחנה נקבעת על פי אנמנזה ובדיקה גופנית. גורמים מקומיים ומערכתיים נקשרו לתופעה זו, הקיימת באופן עצמוני או בהקשר למחלות כגון מחלת בכצ'ט [2], תסמונת רייטר [3], מחלת קרוהן [4], דלקת מכייבת של המעי [5], ניטרופניה מחזורית [6] וחצבת [7]. קיימות עדויות המצביעות על בסיס תורשתי וחיסוני לתופעה [8], יתר על כן העליה במספר החולים הלוקים בדיכוי המערכת החיסונית או המקבלים טיפול המדכא את המערכת החיסונית מלווה גם בעליה בשכיחות דאפ"ח [9]. ראוי לציין שבמחקר שנערך בקבוצת חולי דאפ"ח נמצא גם שיעור גבוה של מחלות מיפרקים (arthropathies) שאינן קשורות למחלות שיגרוניות מובהקות, כמו מחלת בכצ'ט ומחלת רייטר [10].

אין טיפול סגולי לדאפ"ח ולכן מטפלים בתרופות משככות כאב [11], בתכשירים נוגדי חיידקים [11] ובתרופות אימונומודולטוריות [12].

 

אפידמיולוגיה

התופעה שכיחה למדי בקרב האוכלוסיה במיוחד בגיל הילדות והנעורים. השכיחות נעה בין 5%-25%, אבל באוכלוסיה בקבוצת מסוימות כמו סטודנטים השכיחות גבוהה עד 50% [13]. השכיחות וחומרת התופעה נמצאו ביחס ישיר למצב החברתי-כלכלי [14].

 

מאפיינים קליניים

הנגעים עלולים להופיע על רירית הפה כתופעה בודדת או רב מוקדית ומלווים בדרך כלל בכאב ובאי נוחות במן אכילה. בעבר תוארו שלוש צורות של דאפ"ח שסווגו על פי גודלן: צורת זוטא, צורת רבא וצורה דמויית שלבקת [15]. היום ברור כי באותו חולה תתכנה יותר מצורה אחת לתופעה.

הצורה השכיחה ביותר היא כיבים אפתותיים זעירים הנראים בצורת עיגול שקוטרו פחות מ-5 מ"מ בעל בסיס מכתשי מורם, הילה אדומה מסביב וחיפוי לבן של פסידוממברנה. נגע זה מתרפא תוך כ-10 ימים ללא הצטלקות. המקומות השכיחים לתופעה הם הרירית חסרת הקרן של חלל הפה כגון רירית פנים הלחי ורצפת הפה.

הצורה הקשה יותר של דאפ"ח המהווה כ-10% של המקרים היא כיבים אפתותיים גדולים שקוטרם מעל ל-0.5 ס"מ, נמשכים עד כ-6 שבועות וגורמים להצטלקות. נגעים אלה פוגעים בשפתיים, בחיך הרך ובלשון וגורמים כאב וקושי באכילה.

הצורה השלישית של דאפ"ח היא כיבים אפתותיים דמויי שלבקת ונקראים כך עקב אוסף כיבים קטנים המצויים בסמיכות זה לזה שמופיעים בכל אזורי הפה ומזכירים בצורתם שלפוחיות שלבקתיות. נגעים אלה, שקוטרם כ-2-3 מ"מ, אך מספם יכול להגיע עד כדי 100, עלולים להתחבר וליצור שטח נרחב שנמשך כ-10 ימים.

 

היסטופתולוגיה

ניתן לראות הסננה של תאים חד-גרעיניים באזור תת רירית וסביב כלי הדם במיוחד בשלב שלפני הופעת הכיב. תאים אלה הם ברובם לימפוציטים מסוג T4 המתחלפים בתאי T8 בשלב הופעת הכיב. מאקרופגים ותאי פיטום נוכחים בבסיס הכיב. כדוריות דם אדומות וליקוציטים נמצאו בשלבים הראשוניים של הנגע והם אלה התומכים באטיולוגיה מסוג immune-commune-complex vasculitis. התמונה ההיסטופתולוגית זהה בשלוש צורות הדאפ"ח [16].

 

אטיולוגיה

הגורמים לדאפ"ח אינם ברורים. דגש רב הושם על גורמים חיסוניים, כך לדוגמה נמצא פגם במערכת החיסונית ההומורלית. נוגדנים עצמיים לרירית הפה נמצאו בחולי דאפ"ח. יחד עם זאת, נוגדנים אלה מגיבים גם עם אפיתל שבו אין כיבים [17]. תיאוריה אחרת מעמידה את המכלולים החיסוניים במרכז הארוע החולני. כך מוסברת נוכחות ראשונית של ליקוציטים בכיב. אלה מגיבים עם מכלולים של אנטיגן-נוגדן על דופן כלי הדם, גורמים לשחרור אנזימים ציטופלסמיים ובעקבות כך להרס של האפיתל המכסה [18].

הממצא האימונולוגי המשמעותי ביותר המראה על פגיעה במערכת החיסון התאית קשור להיפוך היחס בתת אוכלוסיות הלימפוציטים. תאי T4 נצפו במקום הכיב בשלבים הראשוניים שלו, התאים הבסיסיים (basal cells) בסביבה אף מציגים HLA-DR. מכיון שאנטיגן זה נחוץ לצורך שפעול תאים אימונוקומפטנטיים, ניתן להסיר שזוהי תגובה להסננת תאי ה-T4, הגורמת בסופו של דבר להרס השכבה הבסיסית [19]. בעבודת in-vitro הוברר שכאשר מדגירים לימפוציטים מחולי דאפ"ח עם רירית, מתרחשת התמרה בלאסטית (blast transformation) בלימפוציטים מסוג T אשר הציטוטוקסיות שלהם מוגברת [20]. במחקרים מסוימים אף דווח על שינוי בתת האוכלוסיות של הלימפוציטים בנסיוב. בהקשר זה ידוע גם שחולי ונשאי HIV נוטים ללקות בדאפ"ח בשכיחות גבוהה [21].

 

גורמים חיידקיים ונגיפיים

בעבר נבחנה האטיולוגיה הנגיפית ובודדו נגיפי אדנו ושלבקת-1 מתוך כיבים בחלל הפה. כמו כן נמצא חלק מהגנום של הנגיפים בתאים שבאזור הכיב [1]. לאחרונה הועלה גם השערה שנגיף החצבת קשור להמצאות מחלת קרוהן ודאפ"ח ולשתי האחרונות מספר רב של מאפיינים משותפים [7].

מעורבות חיידקית בתופעה הועלתה בעיקר על סמך רגישות יתר לאנטיגן החיידקי Streptococcus sanguis ועל סמך בידוד החיידק מהכיב [1], אך מכיוון שהחיידק נמצא גם באנשים בריאים השערה זו לא בוססה.

 

גורמים תזונתיים

חסר תזונתי של ויטמין B1-B12 וחומצה פולית בנסיוב דווח בשיעור ניכר של חולי דאפ"ח, אך מתן טיפול חילופי לא שפר משמעותית את מצב החולים [22]. במצבי תת ספיגה כגון כרסת (celiac disease) ומחלת קרוהן דווח על נטיה מוגברת לכיבים בחלל הפה [6].

 

גורמים אחרים

שיניים הורמוניים, מצבי דחק, טראומה ורגישות לתוצרי מזון כגון שוקולד וגלוטן נחקרו בעבר, ומצבים המאטולוגיים כגון ניטרופניה וסוגי לויקמיה למיניהם נקשרו עם התכיבויות של חלל הפה, אולם הפתוגנזה של התופעה אינה ברורה [6].

 

גורמים גנטיים

נמצא שקיימת נטיה תורשתית בהופעת אפתות וכי באותה משפחה מצוי בדרך כלל יותר מאדם אחד נגוע [8].

קשר עם HLA-B51 תוארו בחולי דאפ"ח בישראל [23], לעומת זאת במחקרים אחרים לא נמצא כל קשר בין המחלה וקבוצות HLA [24].

 

אבחנה מבדלת

אבחון דאפ"ח נקבע בדרך כלל על סמך אנמנזה ובדיקה גופנית שבמרכזה הסתכלות וזיהוי הכיב ומאפייניו. שלבקת שניונית מאובחנת לעתים כדאפ"ח, אך ניתן להבדילה בקלות יחסית על בסיס אנמנזה של שלפוחיות שקדמו להופעת הכיב, הופעה על החניכיים והרירית של החיך הקשה כמספר נגעים במוקד אחד, משטחים ציטולוגיים המכילים תאים אפיתליים מודבקים מאשררים אבחנת שלבקת. אבחנה מבדלת נוספת כוללת כיבים על רקע של טראומה, פמפיגוס וזיהום כגון CMV. כיב בחלל הפה שאינו מתרפא תוך שבועיים עלול להסוות ממאירות ממקור אפיתלי. כמו כן תתכנה תופעות דמויות דאפ"ח וממאירויות המאטולוגיות מסוימות וכן כתגובה לטיפול קרינתי וציטוטוקסי.

 

טיפול

אין טיפול סגולי בדאפ"ח ודרך הטיפול נקבעת על פי ממדי הכיבים ומשך הופעתם. כריתה ניתוחית היא בדרך כלל חסרת ערך, אם כי לאחרונה דווחו תוצאות משביעות רצון בשימוש בטכנולוגית הלייזר [25].

בחולים עם מרכיב ניכר של דחק נפשי יש להציע שיטות להרפיה נפשית או להפנות את החולה לטיפול פסיכולוגי. לעתים די בהעלאת רמת הגיהות של הפה המתרפא כדי להוריד את מספר הכיבים בשל מניעת זיהומים משניים בחלל הפה. כך מוסברת ההשפעה הטיפולית של שטיפות בכלורהקסידין בתמיסה מימית. החולים עם רקע של רגישות יתר תזונתית מן הצורך להדריך את החולה לנהל יומן תזונה ולהמנע ממזונות שוקולד או חומרי צבע משמרים, או במצב של כרסת להמנע מאכילת מזון המכיל גלוטן.

הטיפול המקומי כולל שטיפות פה בחומר אנטימיקרובי ומתן משככי כאב וכן סטרואידים מקומיים, תרופות אימונומודולטוריות והורמונים. סטרואידים כגון triamcinolone, hydrocortisone, clobetasol propionate, betamethasone במשחה הנצמדת לחלל הפה, מקלים מאוד על החולה [26].

במצבים קים ניתן לטפל בסטרואידים בדרך מערכתית במינון של עד 60 מ"מ ליום כמו פרדניזון למשך שבוע ללא דיכוי הציר ההורמוני [26], תכשירים כגון קולכיצין [27], ציקלוספורין [28], תלידומיד [29], לבאמיזול [30] הוכחו כבעלי פונציאל טיפולי בדאפ"ח, אולם דרוש מחקר נוסף כדי לבדוק את השפעתם המדויקת. Interferon alpha [31], acyclovir [32] pentoxifyline [33] הביאו לשיפור מצבם של חלק מהחולים.

 

לסיכום

הדאפ"ח היא בעיה קלינית שכיחה למדי והאטיולוגיה שלה טרם הובררה. רצוי שבירור מחלת החולים יכלול בדיקה מדוקדקת הכולל אנמנזה מפורטת, בדיקת חלל הפה בזמן הופעת הדאפ"ח ובירור של מחלות רקע. נכון לעכשיו אין בנמצא טיפול מרפא.